События игры происходят примерно за 50 лет до событий первой части. В 1900 году Америка, находясь на высоком технологическом развитии, построила большой летающий город, Колумбию, который должен был стать гордостью американской нации и большим чудом среди человеческих изобретений. Однако, через некоторое время, в городе произошло восстание, Колумбия вышла из под контроля и исчезла из поля зрения.
Протагонистом игры является бывший сотрудник «Детективного агентства Пинкертона», Букер ДеУитт. В 1912 году к нему обращается некий человек, знающий местоположение Колумбии, и за высокий гонорар просит его освободить оттуда девушку по имени Элизабет, обладающую сверхъестественными способностями. Они должны выбраться из города, вместе противостоя разнообразным врагам.
В команде с тремя соратниками по сети или же вдвоем с другом в старом добром режиме разделенного экрана отправляйтесь в рейд по неизведанным еще территориям Пандоры искать приключения на свою… голову. Выберите героя, как следует снарядите его — по традиции в вашем распоряжении гигантский арсенал оружия, боеприпасов и экипировки, — и вперед! Открывайте новые тайны Пандоры, прокачивайте персонажа по мере выполнения заданий, заводите друзей и наживайте врагов — станьте героем собственной истории в полном неожиданностей мире Borderlands.